Formkoden -DNA

Mer informasjon funnet i DNA: Formkoden
Fra Evolution news; 14. juni 2018

Oversatt herfra.
Bilde 1. DNA-spiralform Kilde: Radboud University, via YouTube (skjermbilde).

Vi kan ha enda en kode i tillegg til Jonathan Wells’ voksende liste over informasjonssystemer i cellen, som utfordrer sentraldogmet i neo-darwinismen –her. En ny oppdagelse hinter om en ‘formkode’ i dobbeltspiralen.

Kan formen på DNA-dobbeltheliksen påvirke dens oppførsel? Forskere ved Radboud University i Nederland gjorde ‘et bemerkelsesverdig funn’ om et protein som heter Polycomb som binder til DNA. De la merke til at det ikke ville binde seg, med mindre heliksen slakket stramningen litt på bindingsstedet. “De konkluderte: Formen på DNA-heliksen viser seg å være like viktig som dens sekvens.” –her.

–Mekanismen for DNA-binding av det godt studerte protein Polycomb, som er avgjørende for celledeling og embryogenese , har endelig blitt avkodet . En bemerkelsesverdig oppdagelse, som viser at formen av DNA er minst like viktig for hvor proteinet binder i DNA som DNA-sekvensen. Rollen av formen til DNA ble ikke vist så klart. Forskere ved Radboud Universitet vil publisere sine funn 28. mai i det vitenskapelige tidsskriftet Nature Genetics (uthevelse lagt til).
En 13 sekunders animasjon –her; viser hvordan dette fungerer. Dockingproteinet MTF2, som frakter Polycomb, trenger at DNA dreies for å binde seg til stedet, der Polycomb vil slå av bestemte gener. “MTF2 gjenkjenner bare bindingspunktet på DNA, dersom heliksen er i en relativt ikke-opptrukket tilstand”, sier bildeteksten.

Forskerne sier at dette er en ny måte å se DNA på. Hva de fant kan være et generelt kjennetegn på hvordan det fungerer – ikke bare etter sekvens, men etter form.
Foruten den klassiske tolkning av koden (“sekvensen av bokstaver”) i DNA som definerer dens funksjon, har det i flere år vært kjent at heliksformen til DNA også kan spille en rolle. “Vi kan for øyeblikket lese det som er skrevet i det menneskelige genomet, men forståelse av mekanismene er ikke en lett oppgave, sier Gert Jan Veenstra, professor i molekylær utviklingsbiologi, en av forskerne som er involvert i denne studien. “Konseptet om at heliksformen også er involvert i hvordan DNA fungerer, er en interessant ny måte å oppdage DNA på. Det kan føre til å forstå dets funksjon generelt, og på hvordan proteiner kan binde seg til DNA visse steder.”
Virkningen av form for proteinfunksjon er velkjent, men rollen til DNA-formen er relativt mindre forstått.

Gi det en vri
Selv om det ikke er helt nytt, har konseptet med en form-kode blitt tydeligere vist i dette tilfellet enn noen gang før. Dette er en av flere funn om Polycomb nevnt i artikkelen i ‘Nature Genetics’ –her. En underavdeling i artikkelen erklærer, ” DNA-sekvens og vindeltrapp-form dikterer MTF2-binding.” I det minste i dette tilfellet spiller sekvensen og formen komplementære roller. Dette betyr at mengden vridning i den doble heliks er en integrert del av informasjonen i DNA.
Hvordan bestemte de seg for at formen var en kritisk faktor for bindingsstedet i DNA? De identifiserte bindingssteder og deres flankerende regioner, og skapte etterlikninger (“agn”) som inneholdt mutasjoner i disse regionene.
–For å utelukke effekter på grunn av sekvensen som omgir motivet eller selve mutasjonen, gjentok vi eksperimentet og brukte agn med forskjellige flanke-sekvenser og ulike punktmutasjoner i motivet. Spesielt ble PRC2-rekruttering sterkt redusert ved DNA-metylering ….
Tilleggs-tester begrenset heliksens form som den kritiske faktor til hvor MTF2 ville binde seg.

Ikke sekvensen, men formen
De flankerende områdene kontrollerte stramheten til spiralvridningen på disse punktene. Det var ikke sekvensen; det var formen.
–Spesifikt var den sentrale, ikke-metylerte CpG-dinukleotiden kritisk, men ikke tilstrekkelig for binding, som vist ved effekten av flankerende mutasjoner som også påvirker agnets spiralformede struktur. Dessuten, mutasjoner som mest alvorlig reduserte MTF2-binding forårsaker vridnings-formede forstyrrelser som ligger utenfor den gjennomsnittlige formprofilen til positivt-scorende- k-merer, mens den minst forstyrrende var en nesten perfekt reflektert formen av villtype-agn (figur 5b), som gir ytterligere støtte til rolle til DNA-spiralform i MTF2-binding til DNA.

For å klargjøre sitt detektivarbeid gjorde de noen forutsigelser og testet dem.
–For å undersøke hvilken rolle DNA-formen har for å bestemme MTF2-bindingssteder, testet vi om vi kunne forutsi MTF2-tilknyttede regioner ved kun å bruke forminformasjon. Vi forutsa DNA-formen på alle GCG-tripletter i MTF2 topp sammenstimlinger og brukte maskinlæring til å klassifisere dem i forhold til nukleotid-sammensetnings-match- kontroller …. Algoritmen var i stand til å identifisere forskjeller mellom MTF2-bundne vs ubundne, ikke-metylerte øyer på grunnlag av spiralform alene ….

Samlet sett dokumenterer disse analysene sekvens og DNA-spiralform egenskaper for MTF2-binding og deres rolle i PRC2-rekruttering ….
Hvor spesifikk er forminformasjonen? “Agn”-sekvensene viste en “høyst spesifikk” binding av komponentene som trengs for Polycomb-funksjonen. I figur 6 i den åpent tilgjengelige artikkelen –her, er forskjellene mellom “formkvalifiserende” og “ikke-kvalifiserende” mengder spiralformet vridning liten, som om en terskel av ikke-vridning er nødvendig for å få MTF2 til å binde seg. Flankerende regioner som inneholdt CGC-sekvenser var nødvendig for å løse opp i heliksen; “Blant topp-scorings motiver, identifiserte vi TGCGCAAA som det sterkest berikede motivet i begge virveldyr-artene,” sier de. Så her, kontrollerer seksjoner av DNA vridningen, men ikke RNA-transkriptene, med metylering av basene også involvert i effektene. Disse er epigenetiske kilder til informasjon, ikke genetiske (sekvensbaserte) koder.
Forfatterne brukte flere tester for å utelukke sekvensinformasjon som årsak til bindings- suksess eller fiasko. De bemerket også at “formfunksjoner kan gi retningsbestemmelse til bindingsstedet”, noe som tyder på en ekstra funksjonell rolle for mengden av vridning. Forfatterne brukte ikke begrepet ‘formkode’ som vi gjør her, men hva vil du ellers kalle spesifikt flankerende sekvenser og metyleringsmønstre som forandrer vridningen som kontrollerer bindingen av transkripsjonsfaktorer?

For en overraskelse
Erkjennelse av denne nye kilden til epigenetisk informasjon tyder på en “ny måte å praktisere biologi”, sier de.
–Oppdagelsen av mekanismene som er involvert i DNA-binding av Polycomb er et av de første konkrete eksemplene hvor formen på DNA-et spiller en viktigere rolle for proteinets funksjonalitet enn koden i DNA’et. Det viser seg at proteinet kun kan binde seg til DNA-heliksen hvis sistnevnte er relativt utilstrammet. Veenstra: “Fordi det DNA-bindende protein ikke binder seg til en bestemt sekvens i DNA, var det vanskelig å finne den fungerende mekanismen til proteinet ved hjelp av vanlige forskningsmetoder.” Denne mekanismen var aktivt ettersøkt av mange mennesker i feltet fra de siste tjue årene.

For en overraskelse, de har ikke mye å si om evolusjonen. Den eneste omtalen i artikkelen angikk presset mot det. Bildeteksten i figur 2 sier:
–Den lysinrike regionen (K-rik) av MTF2 er godt bevart blant virveldyr sammenlignet med de andre PCL-proteinene i mus (a), noe som antyder et evolusjonært press mot mutasjon i dette området.
Det vi ser ut til å observere i dette tilfellet, er et annet lag med informasjon som rager på toppen av gen-sekvensen, og styrer hvordan de genetiske sekvensene reguleres epigenetisk. En design-orientert tilnærming kan enda avdekke flere tilfeller der formen på dobbeltspiralen styrer hvordan den leses.

Tager: EpigenetikkinformasjonJ.Wellsmetyleringmutasjonerproteinsentraldogmet;

 

Oversettelse og bilder ved Asbjørn E. Lund